Claymore ens situa en una mena de món medieval assetjat per una raça de dimonis coneguts com Yoma. Aquests dimonis tenen l’habilitat de canviar de forma i s’han disfressats com humans per infiltrar-se en els pobles i poder alimentar-se de els seus budells. Per fer-los front neix una organització la qual busca crear guerrers amb habilitats especials barrejant pell i sang de Yoma amb humans.La sèrie es centra en Claire, qui decideix convertir-se en Claymore, després de ser adoptada per una guerrera anomenada Teresa. Després que fos assassinada per revelar-se contra l’organització, la jove Claire decideix utilitzar la pell de la seva protectora per emprendre un camí de venjança a mesura que lluita contra els dimonis i evita que la seva meitat Yoma prengui el complet control del seu cos.