Night Raid és la branca d’assassinat encoberta de l’Exèrcit Revolucionari, un moviment que s’ha aixecat per enderrocar el primer ministre Honest, la cobdícia i set de poder del qual l’han portat a aprofitar-se de la inexperiència de l’emperador infant. Sense un líder fort i benevolent, la resta de la nació es veu condemnada a ofegar-se en la pobresa, el conflicte i la ruïna. Tot i que els membres de Night Raid són assassins experimentats, entenen que prendre vides és lluny de ser lloable, i que probablement hauran d’afrontar la seva pròpia retribució mentre eliminen sense pietat qualsevol que s’interposi en el camí de la revolució.

El nou membre d’aquest alegre grup d’assassins és en Tatsumi, un noi ingenu d’un poble remot que havia emprès un viatge per ajudar la seva vila empobrida i que va quedar convençut no només pels ideals de Night Raid, sinó també per la seva determinació. Akame ga Kill! segueix en Tatsumi mentre lluita contra l’Imperi i s’enfronta a armes poderoses, assassins enemics, desafiaments als seus propis valors i morals, i, finalment, al veritable significat de ser un assassí amb una causa.

El Departament de Supervisió de Patologia Diagnòstica de l'Hospital General Ten’ikai s'encarrega de casos que altres metges consideren massa difícils de tractar. També és on apareixen tots els misteris, des de malalties sense explicació fins a assassinats que inclús la policia no pot resoldre. En el centre de tot açò està Ameku Takao, una doctora brillant determinada a desvelar la impactant veritat darrere de totes estes anomalies.

Aquesta història té lloc en una ciutat particular amb dues escoles infames en constant disputa: l’Institut Chidori, una escola masculina freqüentada principalment per estudiants de classe baixa amb notes pèssimes, i la seva veïna, l’Institut Femení Kikyo, on la majoria de les alumnes provenen de famílies riques i prestigioses. Un dia, en Rintaro Tsumugi, un estudiant de segon any de batxillerat a Chidori, d’aspecte ferotge però de caràcter amable, està ajudant a la pastisseria familiar quan coneix una clienta anomenada Kaoruko Waguri. En Rintaro gaudeix del temps amb la Kaoruko, ja que ella no el jutja pel seu aspecte, però aquesta pau idíl·lica es veu ràpidament alterada quan en Rintaro descobreix que la Kaoruko és, en realitat, una estudiant de Kikyo. Aquesta revelació marca l’inici de la seva història plena de dificultats, mentre lluiten contra les limitacions imposades per les seves escoles i l’entorn per trobar el seu propi camí!

El Xin i el Piao són dos joves que somien a esdevenir algun dia grans generals de guerra, malgrat la seva condició d'esclaus orfes. Un dia, al Piao li sorgeix l'oportunitat d'anar a Palau.