La història se centra en els germans Edward i Alphonse Elric, que viuen en un petit poble d'un país fictici anomenat Amestris. El seu pare, Hohenheim, va marxar de casa quan encara eren petits i anys més tard la seva mare, Trisha Elric, mor a causa d'una malaltia, deixant als germans Elric orfes. Després de la mort de la seva mare, l'Edward decideix ressuscitar-la a través de l'alquímia, una de les tècniques científiques més avançades conegudes per l'home. No obstant això, l'intent resulta fallit i com a conseqüència l'Edward perd la seva cama esquerra i l'Alphonse tot el seu cos. En un esforç per salvar el seu germà, l'Edward sacrifica el seu braç dret per fixar l'ànima de l'Alphonse en una armadura. Després d'això, un alquimista nacional anomenat Roy Mustang visita als germans Elric i li proposa a l'Edward convertir-se en un membre de l'exèrcit i així trobar una forma de recuperar els seus cossos. Posteriorment, la cama esquerra i el braç dret de l'Edward són substituïts per un Automail, un tipus de pròtesi mecànica molt avançada creada per la seva amiga Winry Rockbell i l'àvia d'aquesta, Pinako Rockbell.
L'Edward accepta convertir-se en alquimista estatal, després de passar un ardu examen, aconsegueix superar-lo i rep el títol d'Alquimista d'Acer. En la seva recerca de la Pedra Filosofal, els germans Elric lluiten contra diverses persones i criatures així com amb diversos antagonistes, dels quals alguns també busquen la pedra; entre ells es troba Scar, un dels supervivents de l'extermini d'Ishval que busca venjar-se dels alquimistes nacionals per gairebé extingir la seva raça, i els homuncles, un grup de criatures amb aparença humana que tenen l'habilitat de regenerar-se de qualsevol ferida gràcies a que posseeixen fragments incomplerts de la Pedra Filosofal.